Название церкви восходит к имени лионскго епископа VI века. Первой религиозной постройкой на месте современного монумента был римский монумент, предположительно храм Аттиса, поклонение которому возможно и было причиной выдворения христианства из Лиона в 177 году. В V веке согласно девятнадцатый епископ лионский построил на руинах языческого храма базилику, в которой нашли свой покой останки мучеников, умерших при пытках в Лионе в 177 году. Церковь получила название церкви Святых Апостолов.
В начале VIII века церковь была разграблена сарацинами и Карлом Мартелом. Церковь была перестроена в IX веке по приказу епископа. В XIII веке среди прихожан этой церкви был и Вальдо, его последователи, пораженные богатством и убранством церкви, следуя за своими убеждениями о том, что нельзя одновременно служить богу и мамоне, в 1253 году подожгли здание.
В период с XIV по конец XVI вв., Церковь Сен-Низье постепенно перестраивалась. Здание было повреждено в результате атак нескольких банд гугенотов.